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帕金森病的神经移植治疗
加入时间:2004-9-27 13:23:41
   
    一、采用神经移植治疗帕金森病的设想依据及原理
    在中枢神经系统损伤性疾病、先天缺损及损伤性疾病的治疗研究中,神经移植是一个重要方向。它通过选择适当的供体组织或细胞群,植人宿者脑内,替代变性神经元以达到重建或恢复神经功能的目的。
    帕金森病是由于中脑黑质(尤其是致密带)的多巴胺能神经元退化,使通过黑质的纹状体中的递质多巴胺减少,造成纹状体多巴胺和乙酞胆碱平衡失调而产生一系列的临床症状。神经组织移植治疗帕金森病的基本原理是移植物向受损的纹状体部位以稳定的形式提供多巴胺。该方法为最直接的治疗手段,无需破坏中枢神经系统原有的神经通路,而黑质纹状体区为脑内较局限的区域,通过目前的立体定向技术易于到达,且已有较可靠的、易于建立的动物模型进行神经移植的疗效判定和评估。
    二、历史
    神经移植开始于1890年,W.Gillman Thompson首次报道异种脑组织移植实验,将成年猫大脑皮质移植到成年狗大脑皮质中。1905年,Saltykow等进行自体脑移植实验,将幼兔自体的大脑皮质移植到另一部位,移植组织存活8d后发生变性。Halasz等于1963年首先报道了移植物和宿主脑组织之间功能的相互作用,他观察到被切除垂体的鼠的内分泌缺陷可通过将垂体移植到下丘脑来纠正。1979年,Bjorklud等报道移植的胎脑胆碱能和儿茶酚胺能神经元可以成活、长出突起、与宿主神经元间形成突触联系,重建或恢复神经传导,改善帕金森病动物模型的症状。
    三、常用的动物模型
    常用的动物模型有两类。一类是用6-羟多巴胺建立的大鼠模型,将6-羟多巴胺(6-OHDA)注射到大鼠一侧黑质纹状体处,使神经元毁损,神经纤维退变,导致黑质内投射终端的多巴胺减少,动物出现不对称姿势,类似半侧帕金森病的表现。对动物模型脑内多巴胺神经元毁损程度以及进行神经元移植后疗效的判定可由药物诱发实验验证。常用的诱发药物有阿朴吗啡(apomorphine)和苯丙胺(amphetamine)。
    阿朴吗啡为多巴胺受体激动剂,能直接刺激突触后的多巴胺受体,因为在去神经后突触后的多巴胺受体有代偿性增加(去神经超敏),应用阿朴吗啡引起损伤侧较大的纹状体刺激,造成动物向健侧旋转;而苯丙胺可诱发动物正常侧多巴胺神经元分泌更多的多巴胺递质,造成动物向病侧旋转。记录动物旋转的圈数作为评价的指标。另一类是用MPTP建立的猴子和小鼠模型,给猴子一侧颈内动脉注入MPTP后可诱发单侧帕金森病样症状,如运动缓慢、肢体强直、姿态不稳和静止性震颤。组织病理学变化非常类似帕金森病中所见,脑内可见到嗜酸性胞质内包涵体(Lewy小体)。
    四、移植组织
    人们研究不同种细胞作为移植细胞,如含有原始黑质的胚胎腹侧中脑细胞,神经元或神经干细胞,多巴胺能细胞系,分泌多巴胺或神经营养因子基因工程化的非神经元细胞(通常为成纤维细胞或星形细胞),自然条件下分泌多巴胺的肾上腺髓质细胞,富含营养因子的睾丸来源的Sertoli细胞,颈动脉体上皮球状细胞和胚胎肾细胞。
    曾用于临床的神经移植治疗帕金森病的组织有两种,人胚胎肾上腺髓质和中脑组织。人早期胚胎中脑组织抗原性较弱,可在帕金森病病人脑中长期存活,并可使移植区周围组织得到密集的神经支配,移植效果远优于肾上腺髓质,但来源有限,且涉及伦理问题。自体肾上腺髓质移植避免了免疫问题和胚胎移植所涉及的社会伦理问题,因而适用于人的研究。
    五、胎脑组织移植
    已经过研究证实,把同种胚胎中脑腹侧部的神经元移植到经6-OHDA处理的大鼠的中脑、纹状体或其周围,胚胎同种移植物可与宿主神经元形成突触联系,产生正常的电活动,合成、释放多巴胺,减少由于6-OHDA所引起的大鼠的运动和感觉异常。用啮齿类胚胎中脑腹侧移植物,无论是组织块还是悬浮液,都能获得改善。并且在移植入小鼠和人胚胎中脑等异种神经元细胞后症状也可改善。啮齿类运动障碍的改善超过两年,如果将移植物切除或破坏,疗效就会立即消失。
    移植疗效与移植部位、定位的准确性及移植物的质量有关,移植到纹状体后背部可缓解旋转症状,移植到纹状体腹外后部可改善感觉运动注意缺陷等症状。然而,植入非胚胎中脑组织(如来自中脑中缝细胞的不合适的组织移植物)或将移植物放在不合适的靶区(如小脑)都不能改善运动障碍。在经MPTP处理的灵长类动物模型及小鼠模型上植入胚胎同种中脑腹侧神经元也可观察到移植物存活,形成突触联系,改善运动障碍。
    自1987年Jiang首次报道胎脑移植手术至目前为止,全世界已有300多例病人为治疗帕金森氏综合征接受了胚胎腹侧中脑组织的移植术。7~11周龄的胚胎组织移植生存率最高。因为需要检测组织的生存力和是否被污染,多数研究应用培养的组织,也有的应用冷藏甚至冷冻的组织。组织被制成细胞悬液、固体块状或线条形式植入尾状核和/或壳核。
    一些研究中的病人至少接受了短时间的免疫抑制剂治疗,但尚不能明确免疫抑制剂是否对移植物的生存是必需的。尽管有肾上腺髓质移植的经验,组织准备和植入的技术差异仍很大。几乎没有术中术后脑出血、颅内感染的报道,少数病人出现癫痫,有些病人术后出现持续性或进行性精神减退,但还不清楚是否与移植过程有关。此类帕金森病人的尸检报告显示:胚胎组织与宿主产生了特殊的神经联系释放了多巴胺,但也可能存在非特异多巴胺释放、营养因子释放以及外科手术的影响,如:血脑屏障的破坏和尾/壳核的损害作用。
    大多数研究认为胎脑移植对帕金森病人有持续的改善作用并且是相对安全的。荧光多巴PET检测和病理检查也显示了移植后生存的神经元以及它们宿主脑组织之间的功能联系。主要的问题是细胞来源,移植的细胞只能从选择性流产的胚胎中得到,据估计仅0.01%的胚胎组织可用于移植,而且有人认为该过程是违反伦理的。美国一些医疗中心开始了猪胎脑组织移植治疗帕金森病的研究,他们应用一种蛋白质包装猪胚胎细胞以骗过T细胞,术后不应用免疫抑制剂,初期12例病人中,一半已经显示有明显的改善,另一半的运动技能也得到了某些改善。至今未见排斥反应的迹象。
    六、自体肾上腺髓质移植
    尽管帕金森病动物模型胚胎组织移植获得成功,但还没有广泛地用于临床。利用流产人胚胎组织涉及伦理问题,这导致人们寻找为帕金森病移植的可产生多巴胺的细胞的其它来源。交感神经节、颈动脉体小球细胞、诸如PC-12和神经母细胞瘤的瘤细胞系皆可产生多巴胺且在啮齿类移植模型获得了一些成果。神经学家的兴趣又集中于肾上腺髓质的嗜铬细胞,这些细胞在正常情况下产生肾上腺素和去甲肾上腺素,还有少量的多巴胺。
    当脱离了肾上腺皮质、皮质类固醇的影响时,多巴胺的产量增加。植入到6-OHDA损伤大鼠的去神经纹状体或外侧脑室可减少阿朴吗啡诱导的旋转。组织块或细胞悬浮液移植可获得疗效,但与胚胎移植物相比,行为作用有限,程度和持续时间也较小。非人类灵长类肾上腺髓质移植的效果与啮齿类的相似。
    1982年有2例重症帕金森病病人接受了自体肾上腺髓质细胞悬液移植有侧尾状核头部的治疗,没有获得有意义的疗效。1987年,墨西哥的Madrazo等报道了2例接受自体肾上腺髓质脑移植到右侧尾状核的帕金森病病人,术后病情得到“奇迹般的”改善,此种疗法受到全世界的关注,但其临床疗效经反复试验仍不尽人意,渐被放弃,主要的问题是肾上腺髓质细胞存活率低。
    1991年Goetz等总结了加拿大和美国13个中心的61例自体肾上腺移植帕金森病病人的结果:帕金森病的特征几乎未见显著改善,药物剂量轻度增加;标志帕金森病严重性的客观指标测定,也显示无显著的改善;11/56病人在移植后2年死亡。作者估计6例死亡可能与手术有关。在权衡利弊之后,所有这13个中心停止了肾上腺髓质移植手术。
    其它许多中心的肾上腺髓质移植的临床结果也是疑问性的,大多数进行肾上腺髓质移植的帕金森病病人没有得到明显改善。移植早期病情有改善,后期效果和大宗病例报道移植的收益是下降的。病人或动物的尸检,即使是有临床效果的,几乎没有肾上腺髓质细胞存活,病理报告提示病情改善的机制似乎并非多巴胺替代所产生。移植后的病情改善可能有部分安慰作用。
    七、影响移植效果的因素
    在实验和临床研究中,外科技术和组织处理方法都影响移植后的效果。
1.移植部位:帕金森病动物实验证实,移植入背侧纹状体比移植到纹状体的其它部位效果好。大鼠的背侧纹状体与人的后联合豆状核相对应,帕金森病病人这一部位极端缺乏多巴胺,以后联合豆状核为靶目标进行移植应该产生最好的效果;
2.注射细胞的显微外科针头直径也直接影响移植的效果;
3.供体的胎龄也影响移植物的存活:5.5~9周胎儿组织移植可获得最好的临床效果,在此期间,原始脑室下区多巴胺能神经元开始发育,轴突形成,在多巴胺能神经元轴突长出之前切取组织可避免轴突切断的损伤;
4.显微切割胎儿腹侧中脑部位影响获得的多巴胺能神经元的数量,腹侧中脑的中部含有的多巴胺能神经元比两侧多;
5.移植物的形态也影响移植的存活:移植的组织形态有四种类型,包括固体的组织块、细胞悬液、组织片和组织匀浆,动物实验发现,组织片移植比细胞悬液移植更能改善帕金森病动物的症状;
6.切取组织到移植的间隔时间和移植前的保存方法也影响组织的移植存活率,低温保存明显降低了组织的存活和移植后的轴突长出;
7.移植细胞的总量也影响移植的效果,增加移植细胞的数量能够增强病人的临床效果;
8.免疫抑制剂的应用:中枢神经系统是相对的免疫豁免器官,动物实验证实同种胎脑移植后,未应用免疫抑制剂,同样可以生存较长的时间,人体中也没有发现移植物能引起明显的免疫应答。
    但最近的一系列研究表明,免疫抑制剂能提高移植物的存活率。目前在神经移植中较常用的免疫抑制剂是环孢素(cyclosporin,CsA),它是一种真菌代谢产物,能抑制T细胞增殖。将人胎儿腹侧中脑细胞异种移植入帕金森病大鼠模型,能将多巴胺能神经元存活率提高6倍。
    近年来还发现,免疫抑制剂除有免疫抑制的功能以外,还具有神经营养和神经保护作用,因此,免疫抑制剂具有双重效果,既能促进移植物的存活,又能抑制移植物的排斥。免疫抑制治疗也可用于自体移植,异种移植更需要免疫抑制。
    七、前景展望
    组织移植治疗人类帕金森病的研究已经历了近二十年的发展历史,作为一种功能重建性手术,已成为世界性关注热点。虽然到目前为止尚不能明确何种方法为优,但大多数学者认为:胚胎黑质组织移植较自体肾上腺组织移植更有价值,持续时间更长,手术相对安全。
    未来的发展在于进一步扩大和完善组织移植技术、积极寻找和开发能用于移植的细胞来源。同时,人们也在研究是否可通过补充神经生长因子和应用兔疫抑制剂来增加移植细胞的存活数量和存活时间等;转基因细胞和人自身神经干细胞诱导分化研究已显示具有广阔的应用前景和成功的潜力。